伴着经典曲目《see you again》，众多球迷低吟“吉喆”的名字，泪水淹没五棵松体育馆。12月10日，北京首钢男篮举行了吉喆球衣退役仪式，其球衣也将永远飘扬在体院馆的上空。而在六天前，吉喆与肺癌斗争一年后不幸离世，留下关于天妒英才、壮志未竟的遗憾。这一年多里，吉喆选择的治疗方式，是赴美接受靶向治疗。

靶向治疗是通过抑制特定基因而延缓肿瘤细胞生长的治疗方式，2003年，世界首个肺癌靶向药易瑞沙（吉非替尼）在美国获批上市，两年后正式登陆中国市场，肺癌也由此进入靶向精准治疗时代。随后相继上市的阿法替尼、奥西替尼等二代、三代肺癌靶向药物，更是为晚期肺癌患者带来新的希望。

靶向药物的出现为晚期癌症患者延存了生命的长度，其治疗效果是传统化疗的三四倍，且更容易耐受，但与此同时，靶向治疗的更新迭代也揭露了一个困扰众多肺癌患者、医学界人士的难题——耐药性。吉喆接受靶向治疗过程中即产生了耐药性，确定靶向治疗效果甚微后才回国寻求中医等其他疗法，但为时已晚。靶向治疗，是否是如吉喆一样的肺癌患者的最佳选择？国内公司接连押注的细胞免疫疗法，会是肺癌患者新的福音吗？

精准性OR耐药性，靶向治疗的真面目

吉喆不是唯一承受肺癌之痛的人。国家癌症中心主任、中国医学科学院肿瘤医院院长赫捷表示，目前癌症已成为中国居民首要的死亡原因，而肺癌是中国居民发病率、致死率第一位的癌症。国家癌症中心报告显示，中国肺癌发病人数与死亡人数均呈上升趋势，2018年，中国罹患肺癌人数达到了88.6万，占总患癌人数的20.27%。

由于缺乏典型的早期症状，大多数患者在确诊时已经处于疾病的中晚期，药物治疗便成为肺癌的主要治疗手段。从药物治疗历史来看，从上世纪七十年代开始用于肺癌治疗起，化疗便确立了其在肺癌治疗的重要地位。但传统的化疗有效率低，且存在不可避免的毒性和不良反应，对人体损伤较大。更重要的是，对于晚期肺癌患者来说，化疗的平均总生存期只有8-10个月。直到靶向治疗的出现，为晚期肺癌患者带来新的选择。

上海交通大学附属胸科医院肿瘤科、上海市肺部肿瘤临床医学中心主任陆舜在肺癌精准医学OS峰会表示：“靶向药物因其高精准治疗优势，已成为肿瘤治疗不可或缺的重要手段，过去十几年，肺癌靶向药在晚期非小细胞肺癌患者治疗中不断取得突破，显著延长了晚期非小细胞肺癌患者的生存期和生存质量，造福广大肺癌患者。”

根据流行病学调查，我国肺癌患者以非小细胞肺癌为主，占八成以上。相应地，国内肺癌靶向用药市场也以非小细胞肺癌药为主，其中EGFR-TKI药物按照时间先后和作用机理的不同可分为三代。第一代的吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼等药物属于可逆性结合药物；第二代的阿法替尼、达克替尼为不可逆性结合药物；第三代同属不可逆性结合药物，同时可结合导致耐药的T790M突变，如奥希替尼、艾维替尼。

EGFR突变常被医生戏称为“上帝赋予中国人的礼物”，但这个礼物却不具有普惠性。虽然驱动基因众多，但目前上市可供临床应用的只有EGFR（可突变致癌因子）、ALK（可突变致癌因子）基因突变相对应的抑制剂。根据文献报道，在NSCLC（非小细胞肺癌）患者中EGFR突变的发生率约为17%，而ALK突变的发生率仅为5%左右，这意味着只有很少一部分的NSCLC患者可从靶向治疗中获益，绝大部分患者需要通过接受化疗来延长其生存期。

即使具有相应驱动基因，在临床应用靶向治疗时，大部分患者会随着治疗时间的延长出现获得性耐药。西安市胸科医院主管药师熊朝刚表示，肿瘤细胞的耐药性分为原发性耐药和获得性耐药两种。癌细胞因为自发突变率高，能够产生避免药物杀灭的异质细胞，最终导致对药物不敏感。当出现耐药时，患者只有选择更高一代依旧敏感的靶向药物。目前，第三代EGFR-TKI已经上市，第四代正处于临床阶段。

免疫治疗是肿瘤治疗的下一个春天吗

如果不适合靶向药物治疗呢？细胞免疫治疗也许是一个选择。

北京肿瘤医院肿瘤主治医师曹长琦表示，癌细胞本身可以释放出可以控制免疫系统的物质，免疫系统虽然能够识别癌细胞，但做出的反应却不足以破坏杀伤癌症细胞。为了克服以上的问题，研究人员找到了帮助免疫系统识别癌细胞并增强其反应能力的方法，从而杀死癌细胞。这就是免疫治疗，其调动自身免疫系统去攻击杀伤癌细胞。

安科生物研究所杨楠认为，免疫治疗是最有前途的肿瘤治疗方式，其与靶向治疗比，副作用小，对适用病人疗效更佳。免疫系统受到机体调控，可以精准杀伤癌细胞而保留健康细胞。此外，免疫治疗可以解决肿瘤细胞面对化疗和靶向药物逐渐耐药的“进化逃避”，因为免疫系统会连续不断地动态适应，即使肿瘤设法逃脱了，免疫系统也可以重新“矫正识别”并发起新的攻击。另外，免疫系统有“记忆”功能，使它能够记住癌细胞，因此，如果癌细胞复发，它可以有目标性去消除癌症。

曹长琦提到，目前肺癌临床成熟使用的主要是免疫检查点抑制剂的单抗，比如PD-1抗体。但PD-1抗体等药物并不是对每个人都有效果，甚至可能会有严重的副作用。从肺癌免疫疗法治疗效果来看，平均10名患者中只有2名患者肿瘤缩小，约80％的患者无效后仍需要更多治疗选择。但使用免疫治疗后五年后存活的患者比例在15％到20％之间，历史上晚期非小细胞肺癌的总生存期在5年时不到5％，从这一点来看进步明显。免疫治疗的使用会越来越广泛。

PD-(L)1单抗抑制剂是免疫治疗的热门药物，根据弗若斯特沙利文报告，PD-1/PD-L1 全球年度销售额2017年就达101亿美元， 2030年全球及中国市场销售额预计将分别达到789亿美元及151亿美元。2018年，抗癌药中的绝对明星产品——欧狄沃（纳武利尤单抗注射液）获批用于治疗非小细胞肺癌，这是中国第一个上市的肺癌PD-1单抗药物，中国的肺癌治疗由此进入肿瘤免疫治疗时代。此后国内医药公司也纷纷入场PD-1药品的研发，目前恒瑞、君实、信达占据优势地位。

但曹长琦也强调，无论是靶向还是细胞免疫治疗，和传统的放化疗是协同治疗的，并不存在一个取代关系，而是能让放化疗效果更好。接受放化疗的患者使用靶向药物，有效率能提高15%-30%。放化疗、靶向、免疫治疗现在在肿瘤治疗中都在使用。当然免疫疗法更多还在实验性阶段，还没有大规模应用，正在走在产业化的路上。